مباحثی در مورد شیمی آلی

OUR CHEMISTRY IS

 GREEN

فن سیکلیدین

- معرفی و تاریخچه:

فن سیکلیدین برای اولین بار در اوایل دهه 1950، به عنوان یک هوشبر در اعمال جراحی سنتز شد. این ترکیب، باعث مي شود كه بیمار به یک حالت در خود فرو رفتگی عمیق³ وارد شده و احساس درد از وی سلب شودد. به این نوع بیهوشی، « بیهوشی تفکیکی »⁴ می گویند. وقتی که بیمار در این وضعیت قرار دارد، می تواند بی حسی کاملی را نسبت به درد تجربه کند، در حالی که ممکن است بیدار باشد و یا چشمانش باز باشد.

داستان اصلی PCP، از زمانی شروع شد که کمپانی پارک- دیویس5 در اوایل دهه 1950، قسمتی از تمرکز خود را بر روی مطالعه افزایش ترکیبات گرینیارد به پیوند های چند گانه، قرار داده بود. دکتر مدوکس⁶ در این هنگام، به مطالعه واکنش بین ترکیبات گرینیارد و ترکیبات نیتریل پرداخته بود. در سال 1956، وی مطالعات خود را بر روی ترکیب PCP که در آن زمان، GP- 121 و سپس CI- 395 نامیده می شد، شروع کرد و سپس، چِن، پی به خاصیت هوشبری این ترکیب برد؛ تا آن که در سال 1957، دکتر گريفنشتاین⁷، بررسی های کلینیکی انسانی این ترکیب را آغاز کرد.

در این میان، ارتش آمریکا نیز آزمایش هایی را بر روی داوطلبین انجام داد تا از خواص آن برای ناتوان کنندگی نیرو های متخاصم، استفاده کند.

بعد ها دریافتند که PCP در کم رنگ کردن حافظه بیماران نیز تأثیر دارد و از این رو، روان پزشکان انگلیسی در اوایل دهه 1960، از این خاصیت در درمان برخی از موارد روان پريشي استفاده نمودند.

در ابتدا این ترکیب دارویی در رده داروهایی با پتانسیل متوسط برای سوء استفاده، پتانسیل کم برای وابستگی فیزیکی و پتانسیل بالا برای وابستگی روانی طبقه بندی شد. طبقه ای که دارو هایی نظیر استامینوفن و دیازپام، در آن قرار دارند. به هر ترتیب، با افزایش گرایش های عمومی به سوء استفاده از این ترکیب، محافل جهانی بهداشتی آن را در رده دارو های با پتانسیل بالا برای سوء مصرف و در كنار دارو هایی چون مورفین، کوکائین و متامفتامین ها قرار دادند. وضعیت در مورد ترکیب مشابه فن سیکلیدین، یعنی PCPy، به گونه ای بود که آن را در ردیف دارو هایی مانند L.S.D، ماری جوانا و ترکیبات موسوم به اکستازی قرار دادند. ترکیب PCP، تحت نام های مختلفی از قبیل گرد فرشته[1]، دوست داشتنی²، کریستال³، سوخت راکت⁴، مومیایی کننده⁵، سوپر گراس⁶ و غیره در بازار های دارو های غیر مجاز، وجود دارد [33].

بررسی مکانیسم فعالیت فن سیکلیدین در بدن انسان [33]:

عمده ترین تأثیرات PCP، حداقل در دوز های پایین، بر روی سیستم عصبی مرکزی CNS ) ( [1] صورت مي گيرد. تأثیر بر روی دیگر اندام های بدن، در دوز های بالا تر اتفاق می افتد. تاکنون، گیرنده اختصاصی ویژه ای برای PCP در بدن انسان دیده نشده است، ولی  PCP با گیرنده های NMDA[2] اتصال برقرار می کند. بیشترین افزایش فعالیت های متابولیکی پس از مصرف این ماده، در کورتکس مغز، هیپو کامپ و در ژیروس های دنده ای[3] روي مي دهد. اتصال PCP با گیرنده های NMDA، باعث مسدود شدن کانال سدیم- پتاسیمِ حساس به ولتاژ می شود. این امر، باعث افزایش ورود کلسیم به سلول عصبی گشته و این کار، خود سبب افزایش آزاد سازی  نورو ترانسمیتر[4] ها از پایانه عصبی پیش سیناپسی می گردد. مسدود شدن کانال سدیم- پتاسیم، همچنین باعث کاهش آزاد سازی های شیمیایی در سلول های پارکینژ[5] مغز  می شود که این امر، سبب ایجاد مزاحمت با سایر کارکرد های مغز می شود. مثلاً، گیرنده های نیکوتینی و موسکارینی استیلن کولین را مسدود می کند و یا به گیرنده های ترکیبات افیونی طبیعی بدن متصل شده و عملکرد این گیرنده ها را دچار اشکال می کند. این همان دلیلی است که باعث  می شود شخص پس از مدت کوتاهی از مصرف فن سیکلیدین، احساس نیاز به مصرف مواد افیونی کند. PCP، بر روی عضلات اسکلتی قلب نیز اثر گذاشته و باعث اختلال در ضربان قلب می گردد.

نشان داده شده است که PCP، قدرت نفوذ به مایع آمنیوتی اطراف جنین را دارد و از این رو، مواردی از نقص های کروموزومی نظیر تریزومی 21، که منجر به تولد نوزادانی با بیماری نشانگان داون می شود و یا تریپلوئیدی گزارش شده است.

به هر حال، ترکیب فن سیکلیدین از بدو سنتز و کاربرد آن به عنوان داروی بیهوشی تا زمانی که بر اثر    سوء استفاده های شدید و بعضاً پر مخاطره، در رده دارو های روان گردان اعتیاد آور و غیر مجاز قرار گرفت، سر گذشت قابل مطالعه ای داشته است. اگر چه این ترکیب می رفت که به فراموشی سپرده شود، ولی اخیراً به خاطر ایجاد نشانه هایی شبیه به بیماری شیزوفرنی، مجدداً مورد توجه قرار گرفته است. لذا دانشمندان  می خواهند از طریق مطالعه دقیق مکانیسم اثر آن در بدن و رد یابی مواضع اثر این ترکیب، به مکانیسم واقعی بیماری شیزوفرنی و مواضع مؤثر در ایجاد و یا تشدید این بیماری پي ببرند.

Synthesis of Phencyclidine and

 Phenylcyclohexyl Pyrrolidine

By: Javad Rezaee

Supervisor: Dr. A. Javidan

Advisor: Dr. A. Moghimi

 Tehran - Imam Hossein University

Department of Chemistry

Abstract

 Arylcyclohexylamines, which are an important group of anesthetic and hallucinogen compounds, are synthesized via enamine intermediates. Phencyclidine (PCP) and phenylcyclohexyl pyrrolidine (PCPy) prepared by Grignard reaction of PhMgBr to appropriate iminium salts. PCP synthesized from                                        1-cyclohexylidenepiperidinium and PCPy prepared from 1-cyclohexylidenepyrrolidinium.

Keywords: Arylcyclohexylamines; Anesthetic Compounds; Phencyclidine; phenylcyclohexyl pyrrolidine; Synthesis

1.  Introduction 

There are three fairly direct methods for synthesis of PCP and its derivations. Those employing a nitrile intermediates (Scheme 1), those employing a imine intermediate (Scheme 2), and those employing an enamine intermediate (Scheme 3). The method of choice depends on which particular analog is desired, as well as what reagents are available [1]. Third route has the advantage of not involving toxic cyanide compounds. The first step of the reaction is the dehydration of piperidine or pyrrolidine and cyclohexanone to form an enamine. The addition of anhydrous p-toluenesulfonic acid or dry HBr produces an intermediate imminium salt. Reaction of this salt with phenylmagnesium bromide yields PCP and PCPy [2]. This method is most applicable to cyclic secondary amine analogs such as piperidine, pyrrolidine, or morpholine, rather than an acyclic N-substituent such as ethyl or dimethyl.

2.  Experimental

2.1. Materials

Piperidine (>99%), pyrrolidine (>98%), cyclohexanone (99.8%), toluene, Na, p-toluenesulfonic acid, Magnesium turnings, diethyl ether, bromobenzene, ammonium chloride, ammonia (32%), Na₂SO₄. Diethyl ether was distilled over sodium prior to use, under a dry nitrogen atmosphere.

2.2. Instrumentation and Methods

MS spectra were obtained by electrospray method using a Finnigan TSQ-700 mass spectrometer. NMR spectra were obtained on a Brucker 250 MHz spectrometer. ¹H NMR spectra were recorded in CDCl₃ and referenced to internal TMS (0 ppm). All values reported are δ values in parts per million. Column chromatographic separations were performed over silica gel 60. The eluent used was a (3:7) mixture of n-hexane and ethyl acetate.

2.3. Preparation of 1-(1-cyclohexenyl) piperidine

A mixture of piperidine (8.5 g, 0.1 mol), cyclohexanone (9.8 g, 0.1 mol), p-toluenesulfonic acid (4 g) and toluene (40 ml) was refluxed under nitrogen atmosphere at 110º C for 8h. After this, the mixture of reaction cooled and p- toluenesulfonic acid was removed and then the solvent evaporated to obtain 11.5 g (70%) of a yellow oily liquid which was purified by column chromatography [3].

¹H NMR (CDCl₃): 1.60 (m,10H), 2.06 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 4.66 (t, 1H)   

m/z: 166(29%), 165(100%), 164(50%), 150(31%), 124(95%), 110(24%)

2.4. Preparation of 1-(1-cyclohexenyl) pyrrolidine

A mixture of pyrrolidine (7.1 g, 0.1 mol), cyclohexanone (9.8 g, 0.1 mol), p-toluenesulfonic acid (4 g) and toluene (40 ml) was refluxed under nitrogen atmosphere at 110º C for 4h. After this, the mixture of reaction cooled and p- toluenesulfonic acid was removed and then the solvent evaporated to obtain 12.6 g (84%) of a yellow oily liquid which was purified by column chromatography [4].

¹H NMR (CDCl₃):  1.55 (quint, 2H),  1.70 (quint, 2H), 1.83 (m, 4H),  2.09 (s, 2H),  2.18 (s, 2H),  2.9 (t, 4H), 4.27 (t,1H)

   m/z: 152(33%), 151(100%), 150(12%), 136(24%), 122(14%), 110(20%), 109(16%), 94(12%), 70(8%)

2.5. Preparation of 1-cyclohexylidenepiperidinium and 1-cyclohexylidenepyrrolidinium

5g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 25 ml of toluene was heated under a Dean Stark trap until all the water was removed. After this, obtained dry acid solution was added to a solution of 1-(1-cyclohexenyl) piperidine (11.5 g) or 1-(1-cyclohexenyl) pyrrolidine (12.6 g) in 25 ml dry diethyl ether and then the mixture was cooled with ice bath to keep temperature between 0-5º C. The yellow slurry product is imminium salt of appropriate enamines [3,4,5].

2.6. Preparation of phenyl magnesium bromide

(22 g, 0.14 mol) of bromobenzene in 35 ml dry ether was added drop wise to a mixture of 3.4 g (0.15 mol) of magnesium turnings in 20 ml ether. After this, the system was refluxed for 3h [6].

2.7. Preparation of PCP

A solution of PhMgBr (12.6 g, 0.07 mol) in 30 ml ether was added to 11.5 g of     1-cyclohexylidenepiperidinium. The mixture was stirred for an additional 30 min after the drop wise addition was complete. After this, a mixture of saturated aqueous ammonium chloride and ammonia was added to neutralize the excess PhMgBr. The ether layer was then removed in a separatory funnel, filtered and evaporated to give PCP [7].

¹H NMR (CDCl₃):  δ 1.28 (m, 2H), δ 1.45 (quint, 2H), δ 1.65 (quint, 4H), δ 1.72 (m, 2H), δ 1.82 (quint, 2H), δ 2.06 (m, 4H), δ 2.30 (m, 4H), δ 7.30 (m, 5H)

 m/z: 244 (14%), 243 (100%), 200 (88%), 166 (26%), 131 (9%), 77 (8%)

2.8. Preparation of PCPy

A solution of PhMgBr (12.6 g, 0.07 mol) in 30 ml ether was added to 10.5 g of     1-cyclohexylidenepyrrolidinium. The mixture was stirred for an additional 30 min after the drop wise addition was complete. After this, a mixture of saturated aqueous ammonium chloride and ammonia was added to neutralize the excess PhMgBr. The ether layer was then removed in a separatory funnel, filtered and evaporated to give PCPy [8].

¹H NMR (CDCl₃):  δ 1.25 (m, 4H), δ 1.53 (quint, 2H), δ 1.65 (m, 4H), δ 1.84 (m, 4H), δ 2.30 (t, 2H), δ 2.42 (t, 2H), δ 7.30 (m, 5H)

m/z: 230 (19%), 229 (100%), 184 (99%), 152 (12%), 117 (6%), 70 (15%)

Acknowledgements

Dr A. Javidan is gratefully acknowledged for guide me to do this work. Dr A. Moghimi is also gratefully acknowledged. Masters of chemistry department of Imam Hossein University are also gratefully acknowledged. We thank from M. Rahimi and Mr. Chalabi in obtaining NMR and MS spectra.

References

[1]Internet;http://www.ketamine.net/chemistry/pcp-synth.html

[2]A. Mozayani, Forensic Sci Rev., 15, 61 (2002)

[3]Internet;http://www.rhodium.ws/ clandestine/pcp/index.html

[4]US Patent 3,079,136, V. Maddox (1956)

[5]Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4^th Ed.

[6]K. Taguchi, F. H. Wertheimer, J. Org. Chem., 36, 1570 (1971)

[7]Internet;http://www.freeinfosociety.  com/science/chemistry/synthesis.html

[8]P. Lidstrom et al., Tetrahedron Lett., 57, 9231 (2001)

Synthesis of Cyclic Enamines via Microwave Irradiation and Solid Supports and Preparation of Anesthetic Compound PCP Using Cyclohexenylpiperidine

Abstract

In recent years, the use of microwave (MW) irradiation and solid supports has a significant application in chemical synthesizes. Because of simplicity and high purity of products, these methods are more effective than the classic methods such as reflux.

For the sake of this purpose, the resultant enamines of cyclic amines reactions (piperidine, morpholine and pyrrolidine) with cyclohexanone synthesized via reflux and MW methods procedure. A variety of conditions examined to obtain good yields and short reaction times.

By the way, arylcyclohexylamines which are an important group of anesthetic     compounds synthesized via enamine intermediates. 1- phenylcyclohexylpiperidine (PCP), 1- phenylcyclohexylpyrrolidine (PCPy) and ketamines are well known compounds of this group.

Therefore, PCP and PCPy prepared by addition of Grignard reagent (PhMgBr) to iminium salt of 1- cyclohexenylpiperidine and 4- cyclohexenylpyrrolidine, respectively.

The general scheme of these reactions, has been shown in the below.